Dua tahun lalu, mantan Presiden Barack Obama mengumumkan Inisiatif Presisi Kedokteran di alamat negara bagiannya. Inisiatif ini bercita-cita menjadi "era baru pengobatan" di mana perawatan penyakit dapat disesuaikan secara khusus dengan kode genetik masing-masing pasien.

Ini bergema nyenyak dalam pengobatan kanker. Pasien sudah bisa mengelola kanker mereka dengan terapi yang menargetkan gen spesifik yang diubah pada tumor tertentu. Misalnya, wanita dengan jenis kanker payudara yang disebabkan oleh penguatan gen HER2 sering diobati dengan terapi herceptin. Karena terapi tertarget ini spesifik untuk sel kanker, mereka cenderung memiliki lebih sedikit efek samping daripada pengobatan kanker tradisional dengan kemoterapi atau radiasi.

Namun, perawatan semacam itu tidak tersedia untuk kebanyakan pasien kanker. Pada banyak kanker, perubahan genetik spesifik yang bertanggung jawab atas kanker tetap tidak diketahui. Untuk membuat perawatan kanker individual, kita harus tahu lebih banyak tentang perubahan genetik fungsional.

Dengan data tentang genetika kanker yang berkembang pesat, matematika dan statistik sekarang dapat membantu membuka pola tersembunyi dalam data ini untuk menemukan gen yang bertanggung jawab atas kanker seseorang. Dengan pengetahuan ini, dokter dapat memilih perawatan yang tepat yang menghalangi tindakan gen ini untuk mempersonalisasikan terapi untuk pasien individual. Penelitian saya bertujuan untuk memperbaiki pengobatan presisi pada kanker - dengan membangun metode yang sama yang telah digunakan untuk menemukan pola dalam penilaian film Netflix.

Menyaring data

Saat ini, belum ada akses publik terhadap data genetika kanker. Data ini berasal dari pasien dermawan yang menyumbangkan sampel tumor mereka untuk penelitian. Para ilmuwan kemudian menerapkan teknologi sekuens untuk mengukur mutasi dan aktivitas di masing-masing gen 20,000 dalam genom manusia.

Semua data ini merupakan akibat langsung dari Human Genome Project di 2003 Proyek itu menentukan urutan semua gen yang membentuk DNA manusia yang sehat. Sejak selesainya proyek itu, biaya sekuensing genom manusia telah ada lebih dari setengahnya setiap tahun, melebihi pertumbuhan daya komputasi yang dijelaskan di Hukum Moore. Pengurangan biaya ini memungkinkan penelitian untuk mengumpulkan data genetika yang belum pernah terjadi sebelumnya dari pasien kanker.

Sebagian besar studi ilmiah tentang genetika kanker yang dilakukan di seluruh dunia melepaskan data mereka ke database publik terpusat yang disediakan oleh Perpustakaan Nasional Kedokteran Nasional (NIH) National Medicine of Medicine. Institut Kanker Nasional NIH dan National Human Genome Research Institute juga telah secara bebas merilis data genetik dari tumor 11,000 pada tipe kanker 33 melalui sebuah proyek yang disebut Atlas Genome Kanker.

Setiap fungsi biologis - dari mengekstraksi energi dari makanan hingga penyembuhan luka - hasil dari aktivitas dalam kombinasi gen yang berbeda. Kanker membajak gen yang memungkinkan orang tumbuh sampai dewasa dan yang melindungi tubuh dari sistem kekebalan tubuh. Peneliti menjuluki ini "Keunggulan kanker." Disregulasi gen yang disebut ini memungkinkan tumor tumbuh tak terkendali dan membentuk metastase di organ jauh dari lokasi tumor aslinya.

Periset secara aktif menggunakan data publik ini untuk menemukan rangkaian perubahan gen yang bertanggung jawab untuk setiap jenis tumor. Tapi masalah ini tidak sesederhana mengidentifikasi satu gen yang tidak beraturan di setiap tumor. Ratusan, jika bukan ribuan, gen 20,000 dalam genom manusia tidak diatur dalam kanker. Kelompok gen yang tidak beraturan bervariasi di setiap tumor pasien, dengan kumpulan gen normal yang lebih kecil yang memungkinkan ciri kanker masing-masing.

Obat presisi bergantung pada menemukan kelompok kecil gen yang tidak teratur yang bertanggung jawab atas fungsi biologis pada setiap tumor pasien. Tapi, gen mungkin memiliki banyak fungsi biologis dalam konteks yang berbeda. Oleh karena itu, peneliti harus menemukan satu set gen "tumpang tindih" yang memiliki fungsi umum pada sekumpulan pasien kanker.

Menghubungkan status gen dengan fungsi membutuhkan matematika yang kompleks dan daya komputasi yang sangat besar. Pengetahuan ini penting untuk memprediksi hasil terapi yang akan menghalangi fungsi gen ini. Jadi, bagaimana kita bisa mengungkap fitur yang tumpang tindih untuk memprediksi hasil individu untuk pasien?

Apa Netflix bisa mengajari kita

Untungnya bagi kami, masalah ini sudah terpecahkan dalam ilmu komputer. Jawabannya adalah kelas teknik yang disebut "faktorisasi matriks" - dan Anda mungkin sudah berinteraksi dengan teknik ini dalam kehidupan sehari-hari Anda.

Dalam 2009, Netflix mendapat tantangan untuk mempersonalisasi rating film untuk setiap pengguna Netflix. Di Netflix, setiap pengguna memiliki rangkaian penilaian berbeda dari berbagai film. Sementara dua pengguna mungkin memiliki selera yang sama dalam film, mereka mungkin sangat berbeda dalam genre tertentu. Karena itu, Anda tidak bisa mengandalkan membandingkan peringkat dari pengguna sejenis.

Sebagai gantinya, algoritme faktorisasi matriks menemukan film dengan peringkat serupa di antara kelompok pengguna yang lebih kecil. Kelompok pengguna akan bervariasi untuk setiap film. Komputer menghubungkan setiap pengguna dengan sekelompok film ke tingkat yang berbeda, berdasarkan selera masing-masing. Hubungan antara pengguna disebut sebagai "pola." Pola-pola ini dipelajari dari data, dan mungkin menemukan rangking umum yang tak terduga oleh genre film saja - misalnya, pengguna mungkin menyukai preferensi direktur atau aktor tertentu.

Genevieve Stein-O'Brien, CC BY

Proses yang sama bisa bekerja pada kanker. Dalam kasus ini, pengukuran disregulasi gen serupa dengan rating film, genre film untuk fungsi biologis dan pengguna terhadap tumor pasien. Komputer mencari di seluruh tumor pasien untuk menemukan pola dalam disregulasi gen yang menyebabkan fungsi biologis ganas pada setiap tumor.

Dari film sampai tumor

Analogi antara rating film dan genetika kanker rusak dalam rinciannya. Kecuali mereka yang berusia di bawah umur, pengguna Netflix tidak terkungkung dalam film yang mereka tonton. Tapi, tubuh kita lebih memilih untuk meminimalkan jumlah gen yang digunakan untuk fungsi tunggal manapun. Ada juga kelebihan redundansi antar gen. Untuk melindungi sel, satu gen dapat dengan mudah menggantikan yang lain untuk melayani fungsi bersama. Fungsi gen pada kanker bahkan lebih kompleks. Tumor juga sangat kompleks dan cepat berkembang, tergantung pada interaksi acak antara sel kanker dan organ sehat yang berdekatan.

Untuk menjelaskan kompleksitas ini, kami telah mengembangkan pendekatan faktorisasi matriks yang disebut Kegiatan Gen Terkoordinasi dalam Pola Set - atau CoGAPS untuk jangka pendek. Algoritma kami menyumbang minimalisme biologi dengan memasukkan gen sesedikit mungkin ke dalam pola untuk setiap tumor.

Gen yang berbeda juga dapat menggantikan satu sama lain, masing-masing memiliki fungsi serupa dalam konteks yang berbeda. Untuk menjelaskan hal ini, CoGAPS secara bersamaan memperkirakan statistik untuk apa yang disebut "pola" fungsi gen. Hal ini memungkinkan kita untuk menghitung probabilitas setiap gen yang digunakan dalam setiap fungsi biologis dalam tumor.

Sebagai contoh, banyak pasien menggunakan terapi terapeutik yang disebut cetuximab untuk memperpanjang kelangsungan hidup pada kanker kolorektal, pankreas, paru-paru dan oral. Karya terbaru kami menemukan bahwa pola ini dapat membedakan fungsi gen pada sel kanker yang merespons agen terapeutik target cetuximab dari yang tidak.

Masa depan

Sayangnya, terapi kanker yang menargetkan gen biasanya tidak dapat menyembuhkan penyakit pasien. Mereka hanya bisa menunda perkembangan selama beberapa tahun. Sebagian besar pasien kemudian kambuh, dengan tumor yang tidak lagi responsif terhadap pengobatan.

Pekerjaan kita sendiri baru-baru ini menemukan bahwa pola yang membedakan fungsi gen pada sel yang responsif terhadap cetuximab termasuk gen yang sangat yang menimbulkan resistensi. Beberapa imunoterapi muncul menjanjikan dan tampaknya menyembuhkan beberapa jenis kanker. Namun, terlalu sering, pasien dengan perawatan ini juga kambuh. Data baru yang melacak genetika kanker setelah perawatan sangat penting untuk menentukan mengapa pasien tidak lagi merespons.

Seiring dengan data ini, biologi kanker juga membutuhkan generasi baru ilmuwan yang bisa menjembatani matematika dan statistik untuk mengetahui perubahan genetik yang terjadi seiring waktu dalam resistensi obat. Di bidang matematika lainnya, program komputer mampu meramalkan hasil jangka panjang. Model ini biasa digunakan dalam prediksi cuaca dan strategi investasi.

Di bidang ini dan penelitian saya sebelumnya, kami telah menemukan bahwa pembaruan model dari kumpulan data besar - seperti data satelit dalam hal cuaca - memperbaiki perkiraan jangka panjang. Kita semua pernah melihat efek dari pembaruan ini, dengan prediksi cuaca yang semakin meningkat bahwa kita menghadapi badai.

Sama seperti alat dari ilmu komputer yang digunakan dapat disesuaikan dengan rekomendasi film dan kanker, generasi penerus ilmuwan komputasi akan menggunakan alat prediksi dari berbagai bidang untuk pengobatan presisi. Pada akhirnya, dengan alat komputasi ini, kami berharap dapat memprediksi respons tumor terhadap terapi seperti biasa memprediksi cuaca, dan mungkin lebih andal.

Tentang Penulis

Elana Fertig, Asisten Profesor onkologi Biostatistik dan Bioinformatika, Johns Hopkins University

Artikel ini awalnya diterbitkan pada Percakapan. Membaca Artikel asli.

Buku terkait

at Pasar InnerSelf dan Amazon