Usus mikroba di usus kecil sangat penting untuk kesehatan fisik dan mental yang baik. Oleh Kateryna Kon / shutterstock.com

Mungkinkah kotoran dari beberapa pasien kanker memegang kunci untuk mengobati kanker tertentu pada semua orang?

Apa hubungannya kanker dengan kotoran? Dalam beberapa tahun terakhir, para peneliti di seluruh dunia, termasuk kita, telah menyadari bahwa bakteri usus - yang kita sebut usus mikrobioma - pasien kanker dapat memegang kunci untuk meningkatkan terapi kanker bagi pasien. Persis bagaimana hal ini terjadi tidak jelas, tetapi mungkin terkait dengan kemampuan bakteri usus untuk meningkatkan respons imun alami kita.

Mikrobiom usus terdiri dari seluruh kumpulan mikroorganisme yang tinggal di saluran pencernaan. Tapi penelitian terbaru menunjukkan bahwa mikroba di usus mungkin bukan pengamat yang menganggur. Sebaliknya, mereka mungkin penting untuk membantu pasien menanggapi obat baru yang disebut "penghambat pemeriksaan kekebalan" yang membantu sel-sel kekebalan mengenali sel-sel tumor dan menyerang mereka. Tujuan saya sebagai ahli onkologi yang mengkhususkan diri dalam melanoma adalah mengembangkan pendekatan baru untuk mengobati kanker stadium lanjut, terutama pada pasien yang kankernya gagal untuk menanggapi imunoterapi yang kuat ini. Untuk tujuan ini, kami memutuskan untuk menyelidiki apakah jenis mikroba tertentu dapat meningkatkan efektivitas inhibitor pemeriksaan imun dan merancang yang unik uji klinis untuk menguji apakah mikrobioma usus mempengaruhi kemanjuran obat-obatan ini pada pasien melanoma.

Mikrobioma usus dan imunoterapi kanker

Komunitas medis telah lama mengetahui bahwa sementara sistem kekebalan mampu "melihat" sel kanker, seringkali gagal untuk menghancurkannya. Ini terjadi karena kanker dapat "bersembunyi" dari sel kekebalan, sehingga menghindari respons anti-kanker alami yang biasanya dihasilkan oleh sistem kekebalan. Kanker menghasilkan protein berlebih seperti PD-L1 yang mereka tampilkan di permukaannya untuk menghindari pengawasan kekebalan. Sel-sel kanker menggunakan protein PD-L1 untuk membuai sel-sel kekebalan untuk tidur.

Penghambat PD-1 dan PD-L1 memblokir interaksi antara PD-L1 pada sel kanker dan reseptor PD-1 pada sel-sel kekebalan tubuh. Ini memungkinkan sistem kekebalan untuk mengenali dan membunuh sel-sel kanker nakal ini.

Temuan-temuan ini adalah hasil kerja keras para ilmuwan selama puluhan tahun di seluruh dunia, termasuk Tasuku Honjo di Jepang dan James Allison bersama dengan Arlene Sharpe dan Gordon Freeman di Amerika Serikat. Pekerjaan mereka memungkinkan para ilmuwan untuk mengembangkan obat-obatan seperti apa yang disebut PD-1 dan CTLA-4 inhibitor yang membantu sistem kekebalan alami tubuh mengenali kanker sebagai entitas asing, dan dengan demikian, melepaskan gelombang T-sel yang mengenali dan membunuh sel kanker.

Agen-agen revolusioner ini telah mengubah beberapa kanker tingkat lanjut menjadi penyakit kronis; dalam melanoma, penghambat PD-1 menghasilkan tanggapan jangka panjang dalam 30-40 persen pasien. Namun, obat-obatan ini tidak bekerja di 60-70 persen lainnya dari pasien melanoma untuk a multitude of reasons, termasuk tidak memiliki mikroba yang tepat dalam usus - suatu kondisi yang disebut "dysbiosis usus."

Bagaimana tepatnya bakteri dalam usus seseorang mempengaruhi sistem kekebalan tubuh? Ternyata, itu rumit. "Mikrobiom usus" terdiri dari sekitar 100 triliun sel mikroba yang melebihi jumlah sel manusia di dalam tubuh dan membentuk ekosistem yang mempengaruhi fisiologi pejamu, nutrisi, metabolisme dan fungsi kekebalan tubuh. Bekerja oleh beberapa kelompok terkemuka termasuk Gustave Roussy, yang Universitas Chicago, yang MD Anderson Cancer Center dan University of Texas di Dallas menyarankan bahwa tidak memiliki bug yang tepat dapat menjelaskan mengapa inhibitor PD-1 tidak bekerja setidaknya pada beberapa pasien.

Mikrobioma usus dan imunoterapi kanker

Ilustrasi ini menunjukkan empat dari ribuan spesies yang menghuni usus dan membentuk 'mikrobioma usus'. Oleh Kateryna Kon / shutterstock.com

Menganalisis bakteri usus adalah kerja keras. Dalam semua studi yang dipublikasikan, peneliti memperoleh spesimen tinja dari pasien kanker sebelum dan sesudah terapi kekebalan PD-1. Mereka mengurutkan genom bakteri untuk mencari tahu identitas mereka. Kemudian mereka menggunakan berbagai teknik komputasi untuk menghitung spesies yang tepat di masing-masing dari berbagai sampel tinja, dan untuk menentukan keragaman relatif dan kelimpahan spesies bakteri antara penanggap (tumor yang menyusut) dan pasien yang tidak merespon. Beberapa studi mengeksplorasi efek pemberian feses dari pasien respons manusia ke tikus yang melahirkan tikus dan menunjukkan bahwa tumor tikus mengalami kemunduran - menunjukkan bahwa beberapa elemen dalam kotoran itu memfasilitasi pengobatan kanker.

Ketika kami melihat data ini, kami bertanya-tanya apakah administrasi mikroba yang berasal dari penanggap - melalui transplantasi tinja - dapat mengurangi tumor dengan memperbaiki keseimbangan mikroba di usus, seperti yang terjadi pada tikus yang membawa tumor. Kami sangat ingin tahu apakah pendekatan ini dapat digunakan untuk mengobati pasien yang tidak menanggapi imunoterapi anti-PD-1. Meskipun berbagai kelompok, termasuk kita, mempelajari sampel tinja dari pasien dengan kanker, spesies bakteri yang terkait dengan pasien responden bervariasi dari studi ke studi. Ini mungkin karena perbedaan teknis dalam hal bagaimana sampel dikumpulkan dan dianalisis; tetapi juga menggarisbawahi kesulitan yang melekat dalam menganalisis apakah satu spesies bakteri atau sekelompok bakteri bertanggung jawab untuk menengahi efek ini.

Tetapi mencari tahu bakteri yang tepat (atau kelompok bakteri) yang bertanggung jawab untuk efek ini mungkin memakan waktu lama. Ada 10-100 trilyun bakteri di usus manusia - jauh lebih banyak daripada Pagu utang Amerika Serikat per 2018. Bereksperimen dengan satu spesies pada satu waktu bisa memakan waktu puluhan tahun. Sebaliknya, kami memutuskan untuk menggunakan "koktail bakteri" yang berasal dari feses pasien kanker yang telah melakukan perawatan PD-1 dengan sangat baik.

Pendekatan ini meminjam wawasan dari dunia mikroba, khususnya pentingnya fungsi atas identitas: yang berarti bahwa apa yang dilakukan oleh mikroba tertentu, atau kumpulan mikroba, lebih penting daripada identitasnya.

Percobaan pertama dalam manusia

Dalam persidangan pertama-dalam-manusia kita, kami mengumpulkan mikrobioma usus dari pasien yang kankernya telah merespon dengan luar biasa baik setelah imunoterapi anti-PD-1. Dengan menggunakan ini, kami menghasilkan transplantasi mikrobioma feses - "FMT," atau hanya "transplantasi kotoran."

Kami memilih pasien yang kankernya belum merespon imunoterapi anti-PD-1. Setelah biopsi tumor mereka, pasien kemudian menerima "transplantasi kotoran" ini melalui kolonoskopi bersama dengan obat penghambat PD-1 yang disebut pembrolizumab. Transplantasi tinja diikuti oleh beberapa perawatan pembrolizumab setelah respon pasien dinilai. Menanggapi pasien terus menerima obat untuk menyelesaikan dua tahun terapi.

Hubungan antara bakteri yang telah kita isolasi dan unsur-unsur makanan tertentu telah mendorong kita untuk juga memonitor input makanan di kedua studi ini dan pasien yang menerima imunoterapi.

Transplantasi tinja sangat efektif dalam mengobati berpotensi fatal Clostridium difficile infeksi. Penelitian menunjukkan bahwa dysbiosis usus dapat mendasari penyakit lain telah melahirkan sejumlah studi transplantasi tinja pada penyakit lain mulai dari inflamasi usus penyakit untuk kegemukan dan penyakit graft-versus-host, dan bahkan di pasien autis dengan gangguan gastrointestinal.

Namun, selain penelitian kami, hanya ada satu pelajaran lain di Pusat Kesehatan Sheba di Israel yang menguji pendekatan ini untuk mengobati kanker stadium lanjut.

Kami tidak tahu apakah memanipulasi microbiome dapat mengobati melanoma tingkat lanjut. Namun, kami berharap bahwa upaya penelitian kami akan memajukan ilmu di balik mikrobioma pada pasien kanker yang menerima imunoterapi dan mengungkap hubungan baru antara kanker, tanggapan terhadap imunoterapi kanker dan mikrobioma usus, termasuk faktor-faktor yang dapat mempengaruhinya seperti diet dan olahraga. Kotoran Anda mungkin sangat penting untuk upaya ini - jadi pertimbangkan untuk menyumbangkan sampel kepada kami.

Tentang Penulis

Diwakar Davar, Asisten Profesor Kedokteran, University of Pittsburgh

Artikel ini awalnya diterbitkan pada Percakapan. Membaca Artikel asli.

Buku terkait:

at Pasar InnerSelf dan Amazon